Para el año de 1905, conjuntamente con la primaria y secundaria, estudia arte en el Instituto de Artes y Oficios con el profesor Manuel Carrera y entre 1902 y 1905 asiste a la Escuela de Artes y Oficios. En el año 1910 celebra su primera exposición y viaja a París, donde trabaja junto a Modigliani y se relaciona con Pablo Picasso. En 1914, regresa a Guatemala y pinta temas autóctonos basados en la cultura maya. En 1917 se traslada a México, donde vive más de treinta años y posteriormente le otorgan el cargo de agregado cultural de la embajada de Guatemala en Italia, en 1951 regresa a México donde sigue trabajando hasta su muerte. No es sino hasta 1920 cuando expone por primera vez en México su obra. Dicha exposición la realiza en la Escuela Nacional de Bellas Artes (Antigua Academia de San Carlos) de la Ciudad de México. Desde 1922 se integra dentro del grupo de muralistas mexicanos, donde realiza colaboraciones con Diego Rivera en el mural del Anfiteatro Bolívar; un año más tarde crea con éste, Orozco y Siqueiros el Sindicato de Obreros, Técnicos, Pintores y Escultores. Se inicia como muralista independiente en 1923 con el de la Biblioteca Infantil de la Secretaría de Educación Pública con la obra “Caperucita Roja y Los cuatro elementos”. En 1927 regresa a París, donde está dos años relacionándose con Paul Klee, Miró y las nuevas corrientes artísticas. Como resultado de ello abandona la figuración política para desarrollar una etapa marcada por la abstracción en la forma y sus raíces indígenas en los temas. Mérida siempre expone con orgullo su ascendencia maya-quiché y española. A la vuelta de su viaje a París, en 1929, es nombrado director de la Galería del Teatro Nacional en México, y tres años más tarde dirige la Escuela de Danza. En 1940 participa en la Exposición Internacional Surrealista celebrada en México. Un año más tarde es nombrado profesor de arte en el North State Teacher College en Denton, Texas, y a partir de 1949 comienza sus investigaciones sobre integración de las artes, aplicando los resultados en los murales que realiza para la Secretaría de Recursos Hidráulicos (1949), para el Centro Infantil del multifamiliar Miguel Alemán de Coyoacán (1950), y para el edificio multifamiliar Presidente Juárez, en la Ciudad de México (1950-1952). En 1956 realiza, en el Palacio Municipal de Guatemala, un mosaico de vidrio, “La mestiza de Guatemala”. Desde entonces Mérida alternó la realización de murales para México y Guatemala, en los que dominaban motivos abstractos y constructivos. Con el espíritu innovador que le caracterizaba, en 1964 realiza un muro vitral en la sala Cora Huichol, “Los adoratorios” del Museo Nacional de Antropología de la Ciudad de México y en 1968, otro en el Centro Cívico de San Antonio, Texas, “La confluencia de las civilizaciones en América”. En 1965 recibe la medalla de oro de la Dirección General de Cultura y Bellas Artes de Guatemala, y en 1980, «El Águila Azteca» de la Secretaría de Relaciones Exteriores de México.